淺談固體制劑生產(chǎn)偏差的管理

導讀：

固體制劑在生產(chǎn)過程中由于物料的變更、生產(chǎn)工藝的漂移、設備的損耗、工藝參數(shù)的變更、操作環(huán)境（溫濕度、壓差等）的變化、操作人員的更替等不可抗因素的影響，不可避免地會出現(xiàn)偏差情況。因此，在固體制劑生產(chǎn)過程中，必須正確地認知偏差，針對偏差形成原因制定并實施糾正預防措施，以持續(xù)發(fā)展的視角來管理偏差，建立健全偏差管理系統(tǒng)，以便及時、有效、合理地處理生產(chǎn)工藝過程中不可避免的偏差，從而能在保證連續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量始終如一的產(chǎn)品的同時避免偏差的再次發(fā)生。

1、偏差及偏差管理的概念

根據(jù)ICH的定義，偏差（Deviation)是指對批準指令（生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程等）或規(guī)定標準的任何偏離。根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量影響程度的大小，可將偏差分為:次要偏差、主要偏差、重大偏差。次要偏差屬細小的對法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無需進行深人的調(diào)查，但必須立即采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中;主要偏差屬較重大的偏差，可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響，必須進行深人的調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進行整改;重大偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴重的后果，或可能導致產(chǎn)品的報廢，因此應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行了額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。偏差管理（DeviationManagement)是指對生產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。

2、固體制劑生產(chǎn)偏差的范圍

在固體制劑生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)偏差的部門包括生產(chǎn)操作、物料管理、設施和設備管理、實驗室控制、質(zhì)量管理、驗證管理、員工培訓等部門。可能出現(xiàn)的偏差有：因原料藥、藥材飲片、輔料、起始物料、中間體、中間產(chǎn)品、成品的投料而出現(xiàn)的偏差；應溫度、壓力、壓差、濕度、塵埃粒子、送風次數(shù)、真空度、時間、收率、質(zhì)量等參數(shù)限度超出范圍而引起的偏差;因操作人員沒有按照SOP執(zhí)行而引起的偏差；因設備或公用設施出錯而引起的偏差;因設備校驗出現(xiàn)問題而引起的偏差;因生產(chǎn)記錄填寫不完整，不規(guī)范而引起的偏差；因生產(chǎn)SOP需要臨時變更而引起的偏差;因臨時變更設備而引起的偏差；因外來因素污染中間體或原料藥而引起的偏差;因標簽發(fā)放、使用、剩余、銷毀數(shù)檢測過程異常發(fā)生的偏差;以及其他與要求的偏離而出現(xiàn)的偏差等。

3、固體制劑生產(chǎn)偏差的處理程序

發(fā)現(xiàn)偏差后，及時記錄偏差并反饋給部門負責人，部門負責人對偏差進行分析，屬于非關(guān)鍵偏差的，進行偏差記錄和評估，與批記錄一起歸檔審核。屬于關(guān)鍵偏差的，組織相關(guān)人員進行偏差調(diào)查、評估，提出偏差處理建議和預防措施，并監(jiān)督現(xiàn)場操作人員進行偏差處理，填寫偏差記錄表，形成偏差調(diào)查處理報告，質(zhì)量部負責人對偏差報告審批之后，與批記錄一起歸檔。必要時關(guān)鍵偏差需進行驗證，對工藝進行變更，并對相關(guān)人員進行培訓，避免偏差重復出現(xiàn)。偏差處理流程（見圖1)。

3.1偏差的應急處理偏差出現(xiàn)時主管部門應根據(jù)具體事件在20min內(nèi)確定應急處理措施，最大限度控制產(chǎn)品的安全風險，保證偏差得到及時的控制。

3.2偏差記錄發(fā)現(xiàn)任何偏差的員工應當及時填寫匯報主管并填寫ZLAD0901700《偏差記錄表》，描述偏差的具體情況:包括偏差發(fā)生的時間、地點、標準要求、實際發(fā)生現(xiàn)象，并將表交給部門主管，主管報告部門經(jīng)理及QA并保證在一天內(nèi)報告質(zhì)量部負責人。部門經(jīng)理質(zhì)量負責人將偏差進行分類，如果是關(guān)鍵工藝參數(shù)，對原料藥、藥材飲片、起始物料、中間體、中間產(chǎn)品、成品、原料藥質(zhì)量有影響，對生產(chǎn)安全有重大影響，對環(huán)境有重大影響，或其他認為關(guān)鍵的影響，則確定重大偏差，其他為次要偏差。

3.3偏差的調(diào)查與識別重大偏差和要求調(diào)查的次要偏差應當由偏差發(fā)生部門和質(zhì)量部門聯(lián)合調(diào)查。調(diào)查的過程隨偏差的類別而異，可按下列部分或全部項目（但不限于此）進行調(diào)查:了解操作者對SOP的知曉熟練程序;檢查SOP或空白記錄描述的清晰度和準確度；查閱必要的操作記錄，（如，原料分析，中間控制記錄，中間體和成品的生產(chǎn)批記錄等）；查閱有關(guān)設備的校驗及預防維修保養(yǎng)記錄;查閱廠房設施或其他公用系統(tǒng)的驗證及日常測試信息;查閱供應商的信息；做外加的測試原料、中間體或成品等;查閱內(nèi)部的自檢報告;檢查其他相關(guān)資料。在對調(diào)查做結(jié)論時，質(zhì)量部門需明確四點:一是偏差的起因以及糾正和預防措施巳確定;二是對原料藥、中間體、中間產(chǎn)品、成品的影響巳經(jīng)確定;三是偏差記錄表巳完成；四是糾正和預防措施的方案巳經(jīng)批準，四點具備之后調(diào)查才能作結(jié)論。

3.4偏差報告起草批準和歸檔偏差報告包括:《偏差記錄表》、《偏差調(diào)查表》，質(zhì)量部應審核和評估偏差活動以及糾正和預防措施，在完成風險評估并確定了所有的變更、預防措施有效之后，質(zhì)量部批準偏差報告。涉及變更控制及驗證的，QA應跟蹤變更情況。偏差報告和有關(guān)文件應當連同偏差記錄表，偏差調(diào)查表保存在質(zhì)量部門，以便統(tǒng)計、分析和改進，偏差記錄表的編號要記錄在發(fā)生偏差的批生產(chǎn)記錄中。

4、小結(jié)

藥品的質(zhì)量是企業(yè)的生命，偏差管理是一種發(fā)現(xiàn)問題，分析問題、解決問題保證產(chǎn)品質(zhì)量的有效手段，貫穿于固體制劑生產(chǎn)的全過程，是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。在固體制劑生產(chǎn)過程中，應正確地正視偏差，及時調(diào)查分析、正確處理偏差，規(guī)避潛在質(zhì)量風險，更好地實現(xiàn)工藝的控制，真正地對產(chǎn)品質(zhì)量負責，對人民的健康負責。