除菌級(jí)過濾完整性測(cè)試

導(dǎo)讀

意凱真空均質(zhì)乳化機(jī)小編認(rèn)為對(duì)于關(guān)鍵的除菌級(jí)過濾工藝而言，完整性測(cè)試是確保過濾工藝安全性的一種必要手段。通過完整性測(cè)試，可以確定過濾器自身的完整性，并確保工藝中安裝了正確的過濾器，還可以確保過濾系統(tǒng)的密閉性等。同時(shí)，進(jìn)行完整性測(cè)試也是各國(guó)法規(guī)的強(qiáng)制要求。

相關(guān)規(guī)定

1. 中國(guó)GMP2010版附錄1無(wú)菌藥品第九十四條規(guī)定：“除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)和壓力保持試驗(yàn)。過濾工藝驗(yàn)證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器兩側(cè)的壓力，任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。”
2. 歐盟GMP附錄1無(wú)菌藥品的生產(chǎn)第一百一十三條規(guī)定：“已滅菌的過濾器的完整性需要使用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ谶^濾前進(jìn)行確認(rèn)，并需要在使用后立刻進(jìn)行確認(rèn)，測(cè)試方法包括起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流或壓力保持測(cè)試。過濾工藝驗(yàn)證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力;任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。關(guān)鍵氣體和空氣過濾器的完整性需要在使用后確認(rèn)，其他過濾器的完整性需要定期進(jìn)行檢測(cè)”。
3. FDA在《無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝指南》中規(guī)定：“對(duì)于由一個(gè)或多個(gè)濾器組成的過濾系統(tǒng)，應(yīng)該包括在最差生產(chǎn)條件下進(jìn)行的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)的驗(yàn)證”。過濾器的完整性檢測(cè)可以在使用前進(jìn)行，并且應(yīng)當(dāng)在使用后常規(guī)進(jìn)行。過濾后進(jìn)行完整性檢測(cè)是非常重要的，可以探査到過濾器在使用過程中可能發(fā)生的任何泄漏或者穿孔。當(dāng)正確使用時(shí)，擴(kuò)散流和氣泡點(diǎn)是兩種可以使用的完整性檢測(cè)方法。成品過濾器的完整性檢測(cè)規(guī)范應(yīng)當(dāng)與細(xì)菌截留驗(yàn)證研究的數(shù)據(jù)保持一致。
4. 《PDA技術(shù)報(bào)告(26版)》規(guī)定：“現(xiàn)行的GMP要求過濾器及過濾系統(tǒng)在使用前及使用后均需要進(jìn)行完整性測(cè)試”。

完整性測(cè)試方法

完整性測(cè)試方法分為破壞性和非破壞性兩大類(圖2.70)。對(duì)于供應(yīng)商而言，破壞性完整性測(cè)試結(jié)果是供應(yīng)商作為每批產(chǎn)品放行的標(biāo)準(zhǔn);對(duì)于客戶而言，則需要在除菌過濾器驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行破壞性測(cè)試(細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試)，測(cè)試中采用實(shí)際工藝料液并在最差工藝條件下進(jìn)行。

圖2.70完整性檢測(cè)示意圖

非破壞性完整性測(cè)試

非破壞性完整性測(cè)試的主要目的是在不損壞過濾器的前提下確定是否存在可能危及過濾器截留能力的缺陷，它需要供應(yīng)商在出廠時(shí)及客戶在使用現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行操作。非破壞性完整性測(cè)試方法主要包括基于毛細(xì)管原理的起泡點(diǎn)(Bubblepoint)和水浸入法(HydroCorr)測(cè)試，以及基于擴(kuò)散原理的擴(kuò)散流(Diffusion)和壓力保持/衰減(Pressurehold/decay)測(cè)試。一旦完整性測(cè)試失敗，可采用圖2.71所示的措施方法進(jìn)行處理。

圖2.71完整性檢測(cè)失敗后的處理措施

破壞性試驗(yàn)

對(duì)除菌級(jí)過濾器而言，破壞性測(cè)試是指細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試，該測(cè)試方法是證明過濾器能夠滿足苛刻的除菌級(jí)過濾器標(biāo)準(zhǔn)的根本方法，屬于除菌級(jí)過濾器完整性檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試中，需根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理從每批產(chǎn)品中抽取一定數(shù)量的樣品，按照標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，利用缺陷假單胞菌溶液(Brevundimonasdiminuta，ATCC19146)進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試，過濾器需要達(dá)到至少107cfu/cm2濾膜的細(xì)菌截留，才可認(rèn)為該濾器為除菌級(jí)過濾器。細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試是一種破壞性試驗(yàn)，不能用來證明將用于生產(chǎn)的過濾器的完整性。破壞性和非破壞性測(cè)試兩者必須有關(guān)聯(lián)，以擴(kuò)散流試驗(yàn)為例(圖2.72),用戶的完整性檢測(cè)限值需低于供應(yīng)商的破壞性試驗(yàn)值。

圖2.72擴(kuò)散流和破壞性試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性